Trong nền y học hiện đại, các phương thức sử dụng thuốc, dược phẩm, các chế phẩm sinh học đã trở nên đa dạng và phổ biến hơn thông qua việc tiêm vào đường tĩnh mạch, bôi, nhỏ mắt hay phương pháp được áp dụng rộng rãi hơn cả đó là sử dụng qua đường miệng.
Hấp thụ các loại dược phẩm bằng đường miệng đem lại những ưu điểm vượt trôi hơn nhiều so với các phương pháp khác về chi phí sản xuất, mức độ tiện dụng trong việc kiểm soát các loại dược chất khác nhau thông qua giải phóng dược chất lập tức, giải phóng có kiểm soát, bao tan trong ruột, phân tán được và sủi bọt Các cách hấp thụ dược phẩm thông qua đường miệng được nêu ở trên đều phải trải qua ba nguyên tắc sản xuất cốt lõi: - Nén trực tiếp - Quá trình tạo hạt khô - Quá trình tạo hạt ướt
Như các bạn đã biết, các dạng thuốc cốm hiện nay đều có dạng hạt, tùy theo cách thức, công thức, cung như chỉ định từ đơn vị lên công thức dạng thuốc cốm mà dạng hạt của sản phẩm có thể theo cốm sợi, cốm hạt hoặc cốm sủi bọt.
Về bản chất, thuốc cốm là dạng hạt nhỏ xốp hoặc sợi ngắn xốp [Là các hạt nhỏ được liên kết lại với nhau thành từng sợi]. Với dạng dược phẩm này có thể được hấp thụ thông qua dung dịch thích hợp theo khuyến nghị từ bác sỹ, dược sỹ hay nhà sản xuất, thông thường dung dịch để uống cùng với thuốc cốm thường là nước, được pha thành hỗn dịch hay siro. Trong thành phần thuốc cốm thường chứa đơn hoặc đa dược chất cùng với các tá dược để hỗ trợ phân tán, hấp thụ các hợp chất đó trong cơ thể người Thuốc cốm thường được dùng theo dạng liều bao gồm các hạt phân tử được kết tập lại thành các phân tử lớn hơn có liên kết đủ mạnh chịu được các tác động trong quá trình giải phóng theo đúng như yêu cầu. Từ đây những phân tử được tập lại với nhau hình thành các cụm phân tử lớn hơn sẽ được gọi là "hạt cốm". Kích thước hạt cốm dùng trong các loại dược phẩm thường từ 0,2 - 4,0 milimet, tùy thuộc vào mục đích sử dụng hạt cốm. Mức kích thước phổ biến nhất hiện nay của hạt cốm khi được sản xuất thành các dạng sản phẩm trung gian sẽ dao động từ 0,2 - 0,5 milimet, còn nếu để tăng khả năng tối đa của các loại thuốc cốm sẽ có kích thước từ 1 - 4 milimetVới dạng bột truyền thống sẽ có hình dạng, kích thước không đều, bề mặt hạt không mịn để có thể trôi trong mạch máu . Việc kém hấp thụ trong mạch máu thường sẽ dẫn đến việc liều lượng được phân bổ không đều. Dạng thuốc cốm được sản xuất có các hạt lớn hơn và có đường kính đồng đều hơn Trong quá trình bào chế các loại dược phẩm sẽ sản sinh ra một số thành phần có đặc tính không ở trạng thái ban đầu của dược phẩm đó, dễ bị biến tính trong điều kiện môi trường thông thường. Dạng bột cốm hay còn có thể hiểu là các dược chất đã được cô đặc thành thể rắn, dạng hạt cốm sẽ bền hơn với các tác động đến từ môi trường.
Từ đây việc sử dụng các loại sản phẩm được giữ nguyên đặc tính ban đầu sẽ đảm bảo rằng sản phẩm được người dùng sử dụng ở mức hiệu quả cao nhất và đảm bảo sức khỏe.
Các dược chất chuẩn sau khi được điều chế có thể sẽ có mùi vị gây khó chịu, khó uống, nhất là với trẻ nhỏ thường thích những loại thực phẩm ngọt, hơn nữa cũng nhằm mục đích đảm bảo tỷ lệ thành phần các dược chất Một lý do khác mà khiến dạng thuốc cốm có thể dễ dàng sử dụng đấy là giảm bớt các công đoạn sơ chế như đối với các loại dược liệu truyền thống hay vị thuốc y học cổ truyền. Từ đây, việc phân chia liều lượng sẽ được quy định chặt chẽ và kết hợp dễ dàng thành các bài thuốc theo chỉ định của bác sỹ, dược sỹ chuyên khoaTrong một số trường hợp, các phân tử bột rất khó để nén lại được thành viên nén kể cả khi có sẵn chất kết dính trong hỗn hợp. Hạt cốm là giải pháp thay thế tối ưu khi cùng với công thức gốc nhưng có thể dễ dàng nén và có hiệu quả cao hơn, Solute migration [Tạm dịch: Sự dịch chuyển chất tan] có thể xảy ra sau khi sấy khô từ quá trình tạo hạt cốm ướt, điều này sẽ làm tăng mật độ các chất kết dính ở vỏ ngoài của hạt cốm, điều này sẽ làm tăng khả năng liên kết giữa các vật chất có độ kết dính kém Quá trình phân tách xảy ra chủ yếu do các khác biệt về kích thước và/hoặc mật độ thành phần của hỗn hợp, các hạt phân tử nhỏ hơn và/hoặc phân tử có mật độ cao hơn trong phần lõi chứa các phân tử lớn và/hoặc có mật độ thấp hơn phía bên trên chúng. Quá trình tạo hạt lý tưởng được coi hoàn thành khi chứa các phần tử của hỗn hợp theo tỷ lệ chính xác cho từng hạt cốm, khi đó quá trình phân tách của từng thành phần độc lập sẽ không bị xuất hiện Một phần quan trọng nữa đó là kiểm soát được việc phân bổ kích thước hạt cốm, nếu các hạt cốm có phổ kích thước rộng cũng sẽ dễ dàng xảy ra quá trình phân tách, cụ thể - Trong công đoạn sản xuất bao gồm phần phễu của máy đóng gói, máy làm viên nang, viên nén nếu không được kiểm soát kỹ càng cũng sẽ xảy ra tình trạng sản phẩm có khối lượng không đồng đều do cơ chế hoạt động của máy là làm đầy theo thể tích chứ không phải theo khối lượng nguyên liệu
- Phễu có chứa các hạt cốm có kích thước không đồng đều [Điều này cũng dẫn đến khối lượng chênh lệch] sẽ làm cho thể tích của mỗi phần trong phễu khác nhau và dẫn đến việc phân bổ dược chất không được chia đều trong mỗi viên thuốc
- Quá trình tạo hạt cốm từ các nguyên liệu có độc tính sẽ làm giảm nguy cơ liên quan đên việc phát sinh bụi độc trong quá trình vận chuyển nguyên liệu. Vì trong quá trình tạo hạt cốm đã thực hiện những quy chuẩn riêng để loại bỏ những nguy cơ như vậy có thể xảy ra, đáng chú ý nhất là việc trộn các nguyên liệu khô và sấy khô hạt cốm - Nguyên liệu nếu có đặc tính hút ẩm sẽ kết dính và đóng bánh lại với nhau nếu được lưu trữ dưới dạng bột. Hạt cốm có khả năng hút ẩm mà vẫn giữ được tính dễ lưu thông - Hạt cốm có độ cô đặc cao nên sẽ chiếm ít thể tích hơn trên đơn vị khối lượng, dễ dàng bảo quản và vận chuyển
‘
DĐVN II, tập 3 định nghĩa về thuốc bột như sau: “Thuốc bột là dạng thuốc rắn khô tơi, để uống hoặc dùng ngoài, được bào chế từ một hoặc nhiều loại bột thuốc có kích thước xác định bằng cách trộn đều thành hỗn hợp đồng nhất
Như vậy, cấu trúc cơ bản của thuốc bột là tiểu phân dược chất rắn đã được phân chia đến kích thước xác định [tức là bột tuốc]. Trong thuốc bột kép, ngoài tiểu phân dược chất rắn, có thể có các dược chất lỏng hay mềm nhưng không được vượt quá tỷ lệ cho phép gây ảnh hưởng đến thể chất khô tơi của thuốc bột.
Trong Y học cổ truyền, thuốc bột được gọi là “thuốc tán”.
Thuốc bột là một trong những dạng thuốc được dùng sớm nhất trong bào chế. Nhưng gần đây, do sự ra đời của nhiều dạng thuốc mới đi từ thuốc bột như viên nén, nang cứng… nên việc sử dụng thuốc bột đã giảm đi đáng kể. Tuy nhiên, về thực chất, cấu trúc của các dạng thuốc rắn [như viên nén, nang thuốc…] đều đi từ tiểu phân dược chất rắn. Do đó. hiện nay người ta nghiên cứu khá nhiều về bột thuốc để nâng cao SKD của các dạng thuốc rắn.
Kỹ thuật bào chế đơn giản, không đòi hỏi trang thiết bị phức tạp, dễ đóng gói và vận chuyển.
Thuốc bột chủ yếu đi từ dược chất rắn nên ổn định về mặt hóa học, tương đối bền trong quá trình bảo quản, tuổi thọ kéo dài, thích hợp với các dược chất dễ bị thủy phân, dễ bị oxy hóa, dễ biến chất trong quá trình sản xuất và bảo quản. Do đó, hiện nay nhiều loại dược chất không bền về mặt hóa học thường được bào chế dưới dạng bột pha dung dịch, bột pha hỗn dịch, dùng để uống hay tiêm [bột penicilin pha tiêm, bột erythromycin pha hỗn dịch,…]. Cũng do đi từ dược chất rắn, ít xảy ra tương tác, tương kị giữa các dược chất với nhau hơn trong dạng thuốc lỏng, nên trong thuốc bột dễ phối hợp nhiều loại dược chất khác nhau trong cùng một đơn thuốc. Với thuốc bột dùng ngoài, do có khả năng hút dịch tiết, làm khô sạch vết thương, tạo ra được màng che chở cho vết thương nên thuốc bột làm cho vết thương chóng lành.
Nhìn chung, do có diện tích bề mặt tiếp xúc [BMTX] với môi trường hòa tan lớn lại ít bị tác động của các yếu tố thuộc về kỹ thuật trong quá trình bào chế như đối với viên nén, nang thuốc [tá dược dính, lực nén, nhiệt độ sấy …], cho nên thuốc bột dễ giải phóng dược chất và do đó có SKD cao hơn các dạng thuốc rắn khác.
Thuốc cốm là dạng thuốc rắn, bào chế từ dược chất và các tá dược thích hợp để tạo thành các hạt có kích thước với đường kính từ 1-2 mm hoặc các sợi thuốc ngắn và xốp. Thuốc cốm thường dùng đường uống.
Cốm pha dung dịch uống
Cốm để pha hỗn dịch uống
Ưu điểm:
Thẩm mỹ đẹp: là dạng thích hợp dùng cho trẻ em
Dễ bảo quản: ít hút ẩm hơn so với dạng thuốc bột; với cốm pha hỗn dịch và dung dịch dược chất sẽ ổn định do không bị tiếp xúc nước trong quá trình bảo quản, hạn chế được quá trình thủy phân dược chất.
Dễ đóng gói: thể tích gọn nhẹ hơn các dạng dung dịch và hỗn dịch.
Dễ phối hợp các thành phần tương kỵ: có thể phối hợp các thành phần tương kỵ vào các cốm khác nhau rồi trộn lại như cốm sủi bọt để tách thành phần acid và natri bicarbonate.
Thích hợp cho bệnh nhân khó nuốt: đặc biệt người già và trẻ em.
Nhược điểm:
Phải phân tán hoặc hòa tan vào trong nước trước khi sử dụng.
Dược chất: thường là các dược chất kém bền ở dạng lỏng, dễ bị thủy phân như các kháng sinh, men vi sinh, các thuốc hạ sốt… Các thuốc có mùi vị khó chịu cũng thường được bào chế dưới dạng cốm pha siro hoặc cốm sủi bọt.
Tá dược:
Tá dược độn: các loại bột đường hay được sử dụng như saccarose, lactose… vì bên cạnh đảm bảo khối lượng cho một liều nó còn đồng thời đóng vai trò điều vị cho chế phẩm. Trong các thuốc cốm pha hỗn dịch nó còn làm tăng độ nhớt làm giảm quá trình sa lắng của tiểu phân trong quá trình phân liều nhờ đó mà liều dùng được chính xác.
Tá dược trơn: cũng giống như thuốc bột hay các viên nén hoặc nang cứng, tá dược trơn được sử dụng để giảm ma sát, chống dính và điều hòa sự chảy khi phân liều vào bao bì. Nhờ đó đảm bảo đồng đều khối lượng cho chế phẩm. Các tá dược trơn hay sử dụng trong cốm thuốc như talc, aerosil, magie stearate, acid stearic…
Tá dược dính: đây là điểm khác biệt so với các thành phần trong cốm thuốc, tá dược dính được sử dụng để tạo hạt và sợi cho cốm thuốc. Các tá dược dính hay được sử dụng nhất là siro, dung dịch PVP và dung dịch CMC.
Tá dược rã: đôi khi cũng được thêm vào để làm tăng nhanh quá trình phân tán của
chế phẩm vào nước, đặc biệt với các chế phẩm hút ẩm dễ đóng bánh khi bảo quản lâu ngày. Các tá dược rã hay sử dụng là natri croscarmellose, natri starch glycolat…
Ngoài ra, với dạng thuốc cốm pha hỗn dịch, trong công thức của các chế phẩm này còn có các thành phần khác tương tự như hỗn dịch như chất gây thấm và chất gây phân tán. Các thành phần này đảm bảo về cấu trúc hóa lý của chế phẩm khi được hoàn nguyên, đảm bảo đồng đều phân liều đối với các cốm đa liều.
Ngoài các thành phần kể trên, các tá dược điều hương, điều vị cũng được thêm vào để tăng sức hấp dẫn cho chế phẩm.
Tham khảo thêm: Tá dược dính là gì? Phân loại, vai trò, các loại tá dược dính thường gặp
Có 3 phương pháp phổ biến để bào chế cốm thuốc là:
- Phương pháp tạo hạt ướt
- Phương pháp tạo hạt khô
- Phương pháp tạo hạt tầng sôi
Quy trình:
- Nghiền rây cân
- Trộn
- Tạo hạt
- Trộn tá dược trơn
- Đóng gói.
Nghiền:
Mục đích: làm nhỏ kích thước tiểu phân giúp thuận lợi cho quá trình trộn các thành phần được đồng đều. Đồng thời kích thước tiểu phân nhỏ cũng làm tăng quá trình giải phóng và hòa tan của thuốc do đó làm tăng sinh khả dụng.
Thiết bị: các thiết bị nghiền hay được sử dụng như máy nghiền búa, máy nghiền bi, máy nghiền cắt, máy nghiền trục cán và đặc biệt là thiết bị nghiền siêu mịn có thể thu được kích thước nm. Cần chú các tương tác dược chất và tá dược để đưa ra quy trình nghiền thích hợp. Đồng thời cũng cần lưu ý về nhiệt sinh ra trong quá trình nghiền và bản chất của vật liệu nghiền để lựa chọn thiết bị phù hợp.
Các phương pháp nghiền đặc biệt như: nghiền lợi dụng dung môi, nghiền lợi dụng môi trường nước và nghiền lợi dụng nhiệt độ.
Rây:
Mục đích: để đảm bảo thu được kích thước tiểu phân mong muốn, đồng đều tiểu phân sẽ cải thiện độ trơn chảy và giảm phân lớp cho khối bột. Đồng thời, quá trình rây sau trộn cũng đảm bảo độ đồng nhất cho khối bột.
Thiết bị rây cấu tạo gồm: lưới rây, đáy rây, thân rây và nắp rây. Quan trọng nhất trong 4 thành phần này là lưới rây được lắp giữa đáy rây và thân rây. Tùy theo đường kính, hình dạng và góc cạnh lưới mắt rây mà có các cỡ rây khác nhau. Các rây này được phân loại theo số rây [mcm], cỡ mắt rây [mm0 và đường kính sợi rây [mm]
Các thiết bị trộn:
Thiết bị trộn lắc [không có cánh đảo] như thiết bị trộn hình lập phương, thiết bị trộn hình chữ V, thiết bị trộn hình nón.
Thiết bị trộn có cánh đảo: thiết bị không nhào lộn trong quá trình trộn
Các phương pháp trộn: tuy theo tỉ lệ giữa nguyên liệu và dược chất mà có cần áp dụng các tiến trình trộn thích hợp.
Nếu tỉ lệ dược chất lớn hơn 10% thì có thể trộn trực tiếp
Nếu tỉ lệ dược chất từ 1 đến 10% thì tiến hành trộn 2 hoặc nhiều lần, mỗi lần đảm bảo nồng của dược chất hoặc hỗn hợp bột và dược chất phải lớn hơn 10%.
Nếu tỉ lệ dược chất dưới 1%: sử dụng phương pháp trộn đồng lượng đến khi trộn xong. Nguyên tắc của trộn đồng lượng: mỗi lần trộn 2 loại bột có thể là đơn chất hoặc là hỗn hợp đã trộn đều trước đó và mỗi lần trộn phải lấy 1 lượng bằng nhau về thể tích hoặc khối lượng của mỗi loại. Ưu điểm của phương pháp này là trộn đều các thành phần. Tuy nhiên, quá trình này trải qua nhiều giai đoạn tốn thời gian.
Nếu tỉ lệ dược chất thấp hơn nữa, nên sử dụng dung môi khi trộn. Hòa tan dược chất vào dung môi rồi trộn đều với khối bột, sau đó sấy loại dung môi. Với những dược chất nhạy cảm với nhiệt và ẩm thì có thể sử dụng các dung môi hữu cơ như cồn. Hoặc có thể thực hiện biện pháp phun sấy trong quá trình này.
Đánh giá độ đồng đều khối bột:
Có thể sử dụng 1 lượng tá dược màu khi trộn để quan sát độ đồng đều.
Đánh giá qua lấy mẫu tại các vị trí khác nhau của khối bột. Sau đó tính RSD, yêu cầu RSD dưới 5% và 2% là tối ưu.
Ngoài ra còn đánh giá các chỉ tiêu về độ trơn chảy, tỉ trọng, phổ hồng ngoại của khối bột.
Với phương pháp tạo hạt ướt:
Tạo khối ẩm, xát hạt: bột kép sau khi được tạo thành sẽ được trộn với tá dược dính lỏng trong thiết bị thường là thiết bị nhào trộn cao tốc để liên kết các tiểu phân bột với nhau. Thời gian trộn, tốc độ trộn, tỉ lệ và loại tá dược dính sử dụng sẽ phụ thuộc vào từng công thức cụ thể. Sau khi trộn sẽ tiến hành xát hạt, thường tiến hành xát hạt qua rây. Với các chế phẩm là sợi cốm thì liên kết giữa các tiểu phân phải cao hơn xát thành hạt và thường phải tạo thành khối dẻo. Cần đun nóng các tá dược dính trước khi tạo khối ẩm với các tá dược dính có độ nhớt cao và môi trường lạnh. Với các khối bột khó tạo hạt và để đảm bảo hạt chắc có thể tiến hành xát hạt lần 2. Sau đó đem hạt đi sấy ở nhiệt độ dưới 70 độ C. Phương pháp này không phù hợp với các dược chất nhạy cảm với nhiệt và ẩm. Nếu vẫn muốn sử dụng phương pháp này thì nên sử dụng ethanol để hòa tan tá dược dính và sấy trong ở nhiệt độ thấp dưới áp suất giảm.
Phương pháp tạo hạt khô [nén 2 lần]: khối bột kép sau khi được tạo thành sẽ được ép để tạo thành các tâm hoặc thổi. Sau đó, lại được đập, cán để tạo hạt. Phương pháp này thích hợp với các chế phẩm nhạy cảm với nhiệt và ẩm. Tuy nhiên, chất lượng hạt kém, độ trơn chảy và đồng đều khối lượng thấp.
Phương pháp tạo hạt tầng sôi: chính là phương phương pháp tạo hạt ướt đặc biệt. Các tiểu phân sẽ chuyển động hỗn loạn dưới tác dụng của dòng khí nóng, va chạm và kết dính vào nhau nhờ các tá dược dính, đồng thời các hạt tạo thành cũng được làm khô nhờ dòng khí nóng. Hạt tạo thành trong phương pháp này cầu và đều, đồng đều hàm lượng cao. Tuy nhiên, quá trình này đòi hỏi thiết bị đắt tiền, kỹ thuật và chương trình vận hành phức tạp.
Sửa hạt: hạt sau tạo thành sẽ được sửa quâ rây quy định để loại bỏ các bột mịn, các hạt hỏng hoặc vón cục để thu được các kích thước hạt đồng đều. Nếu hạt chưa đạt độ ẩm dưới 5% thì nên tiến hành sấy để đạt yêu cầu độ ẩm trước khi phân liều.
Trộn tá dược trơn: trộn tá dược trơn cũng trong các thiết bị trộn thông thường. Tuy nhiên thời gian sẽ ngắn hơn trong khoảng từ 3-5 phút.
Phân liều: với các thuốc cốm đơn liều thường được đóng gói trong các túi thiếc kín. Với các dạng thuốc cốm pha dung dịch, hỗn dịch, siro đa liều thường đóng vào các trai nhựa hoặc thủy tinh chia vạch để bổ sung nước trước khi sử dụng và có các dụng cụ để tính liều.
Cảm quan: khô, đồng đều về kích thước hạt, không bị biến màu, hút ẩm trong quá trình bảo quản.
Độ ẩm: không quá 5%
Đồng đều khối lượng: sai lệch 5%
Đồng đều hàm lượng: áp dụng cho các thuốc cốm đóng gói một liều, có chứa một hoặc nhiều dược chất. Với các chế phẩm có hàm lượng dược chất dưới 2 mg hoặc dưới 2 % [kl/kl] so với khối lượng cốm trong 1 liều cần phải tiến hành phép thử này. Yêu cầu: tuy theo từng chuyên luận.
Độ rã: Cho lượng cốm thuốc trong một đơn vị phân liều vào cốc chứa 200 ml nước ở 15 độ C đến 25 độ C, tiến hành thử với 6 liều. Yêu cầu: phải có nhiều bọt khí bay ra, cốm được coi là rã hết nếu hòa tan hoặc phân tán hết trong nước, chế phẩm đạt yêu cầu phép thừ nếu mỗi liều rã trong vòng 5 min.
Định tính, định lượng: theo từng chuyên luận
THUỐC CỐM ACECLOFENAC
Công thức cho 1 túi:
- Aceclofenac 50,00 mg
- Tá dược mùi cam 165,83 mg
- Sorbitol 3292,30 mg
- Lutrol F 68 169,23 mg
- Cremophor RH 40 169,23 mg
- Nước khử khoáng 2 ml
Phương pháp bào chế: dùng phương pháp tạo hạt ướt, với tá dược dính hòa tan trong nước khử khoáng, sau đó trộn đều với khối bột kép.
THUỐC CỐM SỦI BỌT ACETAMINOPHEN, DOXYLAMINE VÀ CAFEIN
Công thức cho 1 túi:
- Acetaminophen 500,00 mg
- Doxylamin succinat 5,00 mg
- Cafein 33,00 mg
- Acid tartaric 391,00 mg
- Natri hydrocarbonat 417,00 mg
- Kollidon 30 PVP 6,00 mg
- Isopropanol [hoặc ethanol] vừa đủ
- Natri citrat 30,00 mg
- Saccarose 707,00 mg
Phương pháp bào chế: tạo hạt ướt với tá dược dính là kolidon 30 hòa tan trong alcol Isopropanol [hoặc ethanol]. Với 2 thành phần acid tartaric và natri hydrocarbonat có thể thực hiện bào chế trong các côm riêng để tránh xảy ra tương tác.
Sách “kỹ thuật bào chế và sinh dược học các dạng thuốc” chương “thuốc cốm và pellet” trg 148- 149
Slide bài giảng “thuốc cốm”- Ths Nguyễn Văn Lâm
Tham khảo thêm: Tá dược trơn là gì? Vai trò, một số loại tá dược trơn hay dùng