Bất thường nhiễm sắc thể giới tính xảy ra do đột biến nhiễm sắc thể [như phóng xạ] hoặc các vấn đề xảy ra trong quá trình phân bào. Một dạng đột biến cấu trúc nhiễm sắc thể khi một đoạn nhiễm sắc thể đứt gẫy sau đó bị xóa, nhân đôi, đảo ngược hoặc di chuyển sang nhiễm sắc thể khác. Một dạng đột biến số lượng nhiễm sắc thể xảy ra trong quá trình phân bào khiến tế bào có nhiều hơn hoặc không đủ nhiễm sắc thể. Sự thay đổi số lượng nhiễm sắc thể trong tế bào có thể dẫn đến những thay đổi về kiểu hình hoặc đặc điểm vật lý của cá thể.
Nhiễm sắc thể giới tính bình thường
Trong sinh sản hữu tính ở người, hai giao tử khác biệt hợp nhất để tạo thành hợp tử. Giao tử là những tế bào sinh sản được tạo ra bởi một kiểu phân chia tế bào nên chỉ chứa một bộ nhiễm sắc thể gọi là đơn bội [một bộ gồm 22 nhiễm sắc thể thường và một nhiễm sắc thể giới tính]. Khi các giao tử đơn bội đực và cái hợp nhất trong một quá trình được gọi là thụ tinh, chúng tạo thành hợp tử lưỡng bội có chứa hai bộ nhiễm sắc thể [hai bộ 22 nhiễm sắc thể thường và hai nhiễm sắc thể giới tính].
Giao tử đực [tế bào tinh trùng ở người và các loài động vật có vú khác] chứa một trong hai loại nhiễm sắc thể giới tính X hoặc Y, trong khi giao tử cái [trứng] chỉ chứa nhiễm sắc thể giới tính X. Do đó, tế bào tinh trùng quyết định giới tính của một cá nhân trong trường hợp này. Nếu một tế bào tinh trùng có nhiễm sắc thể X thụ tinh với trứng, hợp tử thu được sẽ là XX nữ. Nếu tế bào tinh trùng chứa nhiễm sắc thể Y, hợp tử tạo thành sẽ là XY nam.
Sự khác biệt về kích thước X và Y
Nhiễm sắc thể Y mang các gen điều khiển sự phát triển của tuyến sinh và hệ thống sinh sản của nam giới. Nhiễm sắc thể Y nhỏ hơn nhiều so với nhiễm sắc thể X [bằng khoảng 1/3] nên có ít gen hơn. Nhiễm sắc thể X chứa khoảng 2.000 gen, trong khi nhiễm sắc thể Y có chưa đến 100 gen.
Những thay đổi cấu trúc trong nhiễm sắc thể Y dẫn đến sự sắp xếp lại các gen trên nhiễm sắc thể. Những thay đổi này có nghĩa là sự tái tổ hợp không còn có thể xảy ra giữa các đoạn lớn của nhiễm sắc thể Y và tương đồng X trong quá trình phân bào. Tái tổ hợp rất quan trọng để loại bỏ đột biến, nếu không có nó, các đột biến tích lũy trên nhiễm sắc thể Y nhanh hơn trên nhiễm sắc thể X. Nhiễm sắc thể X không bị suy thoái như vậy vì vẫn duy trì khả năng tái tổ hợp với các X tương đồng khác của nó ở nữ giới. Theo thời gian, một số đột biến trên nhiễm sắc thể Y đã dẫn đến mất đoạn gen và góp phần làm giảm kích thước của nhiễm sắc thể Y.
Nhiễm sắc thể giới tính bất thường
Dị bội là một tình trạng đặc trưng bởi sự hiện diện số lượng nhiễm sắc thể bất thường. Nếu một tế bào có thêm một nhiễm sắc thể [3 thay vì 2], nhiễm sắc thể đó là thể tam bội [trisomy]. Nếu tế bào bị thiếu một nhiễm sắc thể, nó là thể đơn bội. Tế bào dị bội xảy ra do sự đứt gãy nhiễm sắc thể hoặc lỗi không phân ly xảy ra trong quá trình phân bào.
Không phân ly dẫn đến một số bất thường, bao gồm:
- Hội chứng Klinefelter là một chứng rối loạn trong đó nam giới có thêm một nhiễm sắc thể X tạo thành kiểu gen XXY. Những người mắc hội chứng Klinefelter cũng có thể có nhiều hơn một nhiễm sắc thể phụ dẫn đến các kiểu gen bao gồm XXYY, XXXY và XXXXY. Tuy nhiên, các nhà nghiên cứu đã phát hiện ra nam giới XYY là bình thường.
- Hội chứng Turner xảy ra ở nữ, còn được gọi là monoX, có kiểu gen chỉ có một nhiễm sắc thể X [XO].
- Hội chứng XXX có thêm một nhiễm sắc thể X, còn được gọi là nữ giới dị bội [XXX].
Bảng sau đây bao gồm thông tin về các bất thường nhiễm sắc thể giới tính, các hội chứng và kiểu hình liên quan.
| XXY, XXYY, XXXY | Nam | Klinefelter | Tinh hoàn và dương vật nhỏ, vú to, vô sinh |
| XYY | Nam | Jacobs | Đầu to, răng to, hai mắt cách xa |
| XO | Nữ | Turner | Mất thính giác, thị lực yếu, dị tật tim, vô sinh |
| XXX | Nữ | Siêu nữ | Cao to, dị tật tim, loạn sản thận,vô sinh |
Thứ sáu, ngày 31 tháng 1 năm 2020 | 23:8
Đây là 1 bệnh lý hiếm gặp nhưng cần chẩn đoán và điều trị sớm cho trẻ em. Tránh hậu quả rối loạn tâm lý, hành vi của trẻ ở tuổi đi học hay trưởng thành do sự tự ti về hình thái, trí tuệ...
HỘI CHỨNG KLINEFELTERHội chứng Klinefelter [KS] xảy ra ở khoảng 150 trên 100.000 nam giới là rối loạn nhiễm sắc thể giới tính phổ biến nhất [1]. Nó được mô tả lần đầu tiên vào năm 1942 do Bác sĩ Harry Klinefelter, nhà nghiên cứu y học tại Bệnh viên Đa khoa Massachusetts, Boston, Hòa Kỳ đã mô tả 9 người đàn ông với những đặc điểm sau: gynecomastia, tinh hoàn nhỏ, không có tinh trùng [azoospermia] và nồng độ gonadotropin tăng cao [2].1. Nguyên nhân
Do sự thêm vào của một nhiễm sắc thể giới tính X trong bộ NST 46, XY. Nhiễm sắc thể X thêm ở bệnh nhân Klinefelter thường mắc phải do lỗi không điều hòa trong quá trình phát sinh giao tử của cha hoặc mẹ, trong đó tinh trùng hoặc trứng mang thêm nhiễm sắc thể X ngoài nhiễm sắc thể giới tính đơn lẻ bình thường. Nó cũng có thể là kết quả của một lỗi trong phân chia trong quá trình nguyên phân trong hợp tử.Trong khoảng 50-60% trường hợp, hiện tượng không phân li nhiễm sắc thể xảy ra ở mẹ. Các trường hợp còn lại xảy ra do không phân li ở người cha. Có tới 75- 85% do lỗi phân bào giảm nhiễm I và 10-15% do lỗi phân bào giảm nhiễm II. Độ tuổi mang thai của người mẹ tăng cũng làm tăng nguy mắc hội chứng Klinefelter [3].
Kiểu nhân thường gặp nhất là 47,XXY [khoảng 80-90% các trường hợp]; thể khảm 46,XY/47,XXY gặp trong khoảng 10% trường hợp, hiếm hơn nữa là thẻ khảm 47,XXY/46XX.Các thể khác bao gồm: 48,XXYY, 48,XXXY, 49,XXXYY, và 49,XXXXY, rất hiếm. Thể khảm 46,XY/47,XXY có thể xảy ra ở hợp tử 46,XY hoặc 47,XXY, và do rối loạn phân bào sau khi thụ tinh tạo hợp tử.Ở động vật có vú với hơn một nhiễm sắc thể X, chỉ có một nhiễm sắc thể X ở trạng thái hoạt động, còn những nhiễm sắc thể X còn lại bị bất hoạt và hầu hết các gen trên chúng không được biểu hiện. Điều này xảy ra cả ở nam XXY lẫn nữ XX. Tuy nhiên, một số ít gen vẫn được biểu lộ dù chúng trên nhiễm sắc thể X bất hoạt; đây là các gen có gen tương ứng trên nhiễm sắc thể Y [vùng giả nhiễm sắc thể thường]. Các gen thể ba nhiễm này ở nam XXY có lẽ là nguyên nhân của các triệu chứng liên quan đến hội chứng Klinefelter.2. Sinh lý bệnh
Sự thêm vào của một hoặc nhiều nhiễm sắc thể X hay Y lên kiểu nhân nam gây ra các bất thường thể trạng – hình thể và trí tuệ - tâm thần kinh là khác nhau. Nói chung có nhiều mức độ bất thường kiểu hình gồm cả chậm phát triển trí tuệ, liên quan trực tiếp đến số lượng nhiễm sắc thể X thêm vào trên mức bình thường. Số nhiễm sắc thể X tăng trên mức bình thường ảnh hưởng đến phát triển thể chất và trí tuệ. Bất thường về xương, tim mạch cũng nặng và trầm trọng hơn. Phát triển sinh dục đặc biệt nhạy cảm với mỗi nhiễm sắc thể X thêm vào, gây rối loạn tạo ống sinh tinh và vô sinh, cũng như dị dạng và thiểu sản cơ quan sinh dục ở nam đa nhiễm X. Hơn nữa, khả năng tâm thần giảm theo nhiễm sắc thể X thêm vào. Chỉ số trí tuệ [IQ] giảm khoảng 15 điểm cho mỗi nhiễm sắc thể X vượt mức bình thường. Tất cả các khu vực phát triển chính, gồm ngôn ngữ và sự phối hợp diễn đạt, tiếp thu cũng bị ảnh hưởng [4].
Hội chứng Klinefelter là hình thức suy tinh hoàn nguyên phát, kèm theo tăng mức gonadotropin do thiếu phản hồi ngược từ tuyến yên [5]. Thiếu hụt androgen cũng gây bất thường tỉ lệ các phần trên cơ thể giống như người không có tinh hoàn [bị hoạn]; lông ở mặt, nách, mu và thân mình thưa thớt hoặc không có; vú to; tinh hoàn và dương vật nhỏ; giảm khoái cảm tình dục; phân bố mô mỡ theo kiểu nữ; giảm sức chịu đựng thực thể; loãng xương. Việc mất ống sinh tinh và tế bào Sertoli dẫn đến giảm mức inhibin B, chất điều hoà hormone FSH. Trục hạ đồi-yên-sinh dục bị thay đổi ở bệnh nhân hội chứng Klinefelter ở tuổi dậy thì.Chức năng tuyến yên sau sinh ở bệnh nhân Klinefelter là bình thường đáng kể cho đến tuổi dậy thì [6]. Các nghiên cứu về các bé trai trước tuổi dậy thì có thêm nhiễm sắc thể X cho thấy không có sự khác biệt so với các biện pháp kiểm soát trước khi điều trị về mức độ hormone kích thích nang trứng [FSH], hormone luteinizing [LH] và testosterone hoặc trong phản ứng với hormone giải phóng gonadotropin[7]. Tuy nhiên, ở độ tuổi 12 đến 14 tuổi, nồng độ FSH và LH tăng cao rõ rệt và mức độ testosterone giảm xuống nửa dưới của mức bình thường.Mẫu sinh thiết tinh hoàn của trẻ sơ sinh bị rối loạn này cho thấy số lượng tế bào mầm giảm [8]. Tuy nhiên, sau khi bắt đầu dậy thì, sự thay đổi bệnh lý đặc trưng của Klinefelter như quá trình hyalin hóa và xơ hóa của ống dẫn tinh xuất hiện, dẫn đến tinh hoàn teo nhỏ và không có tinh trùng. Việc mất các ống mô bào chức năng và tế bào Sertoli dẫn đến giảm mức độ Inhibin B rõ rệt, có lẽ là chất điều hòa hormone của nồng độ FSH. Ở những người nam bình thường, sự tiết ra LH của LH kích thích sự tổng hợp và bài tiết testosterone, từ đó ức chế sự tiết LH và FSH của tuyến yên. Sự hiện diện của nồng độ LH huyết thanh tăng mặc dù nồng độ testosterone bình thường thấp cho thấy bệnh nhân Klinefelter bị thay đổi trục hạ đồi-tuyến yên-tuyến sinh dụcCơ chế bệnh sinh của gynecomastia trong KS vẫn còn mù mờ. Nồng độ estradiol trong huyết thanh tăng cao quan sát thấy ở những bệnh nhân có KS, dường như xuất phát từ sự tăng chuyển đổi ngoại biên của testosterone thành estradiol và tỷ lệ thanh thải giảm, có khả năng góp phần.
3. Biểu hiện lâm sàng
Biểu hiện lâm sàng của nam XXY có thể xuất hiện trong nhiều trường hợp tương tự như nam XY, và do đó rất khó để chẩn đoán hội chứng Klinefelter mà không có nhiễm sắc thể đồ [Karotyp]. Một số dị tật và tình trạng bẩm sinh thường thấy ở KS:
| Số TT | Đặc điểm | Tỉ lệ mắc phải [%] |
| 1 | Vô sinh | 91-99 |
| 2 | Tinh hoàn nhỏ[ kích thước tinh hoàn < 6ml] | >95 |
| 3 | Tăng mức Gonadotropin | >95 |
| 4 | Azoospermia[không có tinh trùng] | >95 |
| 5 | Thiểu năng trí tuệ | >75 |
| 6 | Giảm nồng độ Testosterone | 63-85 |
| 7 | Giảm lông mặt | 60-80 |
| 8 | Giảm lông mu | 30-60 |
| 9 | Gynecomastia[ vú to ] | 38-75 |
| 10 | Chậm nói | 40 |
| 11 | Tăng chiều cao | 30 |
| 12 | Béo bụng | ~50 |
| 13 | Hội chứng chuyển hóa | 46 |
| 14 | Loãng xương | 5-40 |
| 15 | Bệnh tiểu đường tip 2 | 10-39 |
| 16 | Tinh hoàn lạc chỗ | 27-37 |
| 17 | Giảm kích thước dương vật | 10-25 |
| 18 | Rối loạn tâm thần | 25 |
| 19 | Dị tật bẩm sinh, hở hàm ếch, thoát vị bẹn | ~18 |
| 20 | Hở van 2 lá | 0-55 |
| 21 | Ung thư vú | Nguy cơ tăng gấp 20 lần |
| 22 | Ung thư trung thất | Nguy cơ tăng gấp 500 lần |
| 23 | Gãy xương | Nguy cơ tăng gấp 2-40 lần |
a. Về thực thể, trẻ sơ sinh và trẻ nhỏ có chiều cao, cân nặng và vòng đầu bình thường. Khoảng 25% có biểu hiện lệch ngón [clinodactyly]. Tốc độ phát triển chiều cao tăng vào lúc 5 tuổi, và chiều cao ở người lớn thường lớn hơn mức trung bình. Ngoài ra, tay và chân cũng dài không theo tỉ lệ thông thường của cơ thể. Sải tay dài, vượt quá chiều dài cơ thể từ 2 cm trở lên, và chiều cao trên bình thường, thường lớn hơn 184 cm và chủ yếu là do đôi chân dài bất thường [9].
Hình 1: Kích thước 2 tinh hoàn ẩn ở ống bẹn, nhỏ
c. Về trí tuệ và tâm thần, tỷ lệ mắc KS trong số các đối tượng nam giới trong các viện tâm thần và trại giam - hình sự là khoảng 1%, cao gấp 5 lần so với dân số nói chung, điều này cho thấy bệnh nhân có Klinefelter vốn không bình thường về tinh thần và dễ bị hành vi phạm tội [11, 12]. Khoảng 70% bệnh nhân có giảm chút ít về năng lực phát triển tâm thần và trí tuệ, bao gồm khó khăn trong học tập, học ngôn ngữ và chậm nói, giảm trí nhớ ngắn hạn, giảm kĩ năng phục hồi dữ liệu, đọc khó, rối loạn đọc [dyslexia], và khiếm khuyết khả năng chú ý. Bệnh nhân cũng có thể biểu hiện rối loạn hành vi và tâm lí. Điều này có thể do sự tự ti về hình thể gây rối loạn phát triển tâm lí, giao tiếp xã hội kém – khó khăn hoặc giảm khả năng xử lý khủng hoảng tâm lý. Các rối loạn tâm thần khác như lo lắng, trầm cảm, loạn thần kinh chức năng [neurosis], và rối loạn tâm thần – loạn thần [psychosis] cũng thường gặp hơn trong nhóm KS so với cộng đồng.
Tỷ lệ mắc các rối loạn tự miễn dịch gia tăng, chẳng hạn như bệnh lupus ban đỏ hệ thống, viêm khớp dạng thấp và hội chứng Sjogren ở bệnh nhân có KS so với các đối tượng nam khác có thể là do testosterone thấp hơn và nồng độ estrogen cao hơn, vì androgen có lẽ có khả năng bảo vệ chống lại tính tự miễn, trong khi estrogen có thể thúc đẩy rối loạn này [14]
Hình 2: Nhiễm sắc thể của dòng tế bào
Hình 3: Siêu âm tinh hoàn 2 bên ở ống bẹn và kết luận hội chứng KS thể khảm 47XXY/46XX.
Xét nghiệm di truyền tế bào cho thấy bất thường về kiểu nhân, 47,XXY hoặc các kiểu nhân của các biến thể khác. Định lượng hormone máu cho thấy nồng độ FSH, LH và estradiol tăng trong huyết tương, còn testosterone thì giảm ở bệnh nhân 12-14 tuổi. Đáp ứng tăng testosterone khi tiêmhCG ở mức dưới bình thường. Gonadotropin niệu tăng do bất thường chức năng tế bào Leydig. Nồng độ osteocalcin huyết thanh tăng và tỉ lệ hydroxyl proline/creatinine tăng, phản ánh giảm tạo xương và tăng tái hấp thu xương.Khảo sát hình ảnh cho thấy sa van hai lá trên siêu âm, giảm mật độ xương chi dưới, dính xương quay trụ, và răng bò trên X quangKhảo sát mô học cho thấy tinh hoàn nhỏ, chắc với hiện tượng hyalin hoá, xơ hoá và teo ống sinh tinh kèm tăng sản khu trú của các tế bào Leydig hầu hết đã bị thoái hoá. Tế bào mầm giảm đáng kể hoặc không có. Hiện tượng sinh tinh trùng hiếm được bắt gặp. Ở bệnh nhân thể khảm, hyalin hoá và thoái hoá tiến triển ống sinh tinh xảy ra sau dậy thi mặc dù lúc dậy thì tinh hoàn có kích thước bình thường và có hiện tượng sinh tinh trùng. Mô học của vú to cho thấy tăng sản mô gian ống.4. Điều trị
Xác định bệnh sớm rất có ích, mặc dù ít khi được chẩn đoán trước dậy thì. Điều trị nên hướng đến 3 mặt của bệnh: Thiểu năng sinh dục, vú to, và các vấn đề tâm lí xã hội.Điều trị thay thế testosterone không có tác dụng đối với vô sinh do KS gây ra, nhưng nó điều chỉnh sự thiếu hụt androgen. Liệu pháp này dẫn đến sự gia tăng của lông mặt và lông mu, sự phân bổ mỡ cơ thể nam tính hơn, suy nghĩ hướng đến mục tiêu hơn, cải thiện lòng tự trọng, ít mệt mỏi và khó chịu, và tăng ham muốn, sức mạnh và mật độ khoáng xương. Thời gian tối ưu để bắt đầu liệu pháp thay thế testosterone là khi bắt đầu dậy thì, khoảng 11 - 12 tuổi. Thời điểm này cho phép các bé trai có Klinefelter trải nghiệm những thay đổi ở tuổi dậy thì tương tự như các bạn cùng lứa và cho phép testosterone có tác dụng rõ rệt nhất đối với mật độ xương. Khi chẩn đoán Klinefelter được phát hiện ở tuổi trưởng thành, liệu pháp thay thế testosterone vẫn có lợi trong việc tạo ra những thay đổi tích cực về tâm trạng và hành vi, khối lượng cơ và tính toàn vẹn của xương.Phẫu thuật có thể được chỉ định đối với vú to. Vú to gây căng thẳng tâm lí xã hội đáng kể cho bệnh nhân và làm tăng nguy cơ ung thư vú.Về tư vấn di truyền, thời điểm tốt nhất để thông báo bệnh cho người mắc Klinefelter là cuối tuổi thanh niên, khi anh ta đủ trưởng thành để hiểu về tình trạng bệnh.5. Sàng lọc
6. Tiên lượng
- Các nghiên cứu ban đầu về nam hội chứng Klinefelter XXY cho thấy họ tăng nguy cơ rối loạn tâm thần, phạm tội và trì trệ trí tuệ.
- Trẻ nhỏ XXY hầu như không khác biệt so với trẻ khác.
- Mặc dù trẻ trai 47,XXY có thể trải qua nhiều khó khăn ở tuổi thanh thiếu niên với thành công hạn chế trong học tập, nhiều thất bại, khó khăn nghiêm trọng về hành vi, cảm xúc, nhưng hầu hết đều có thể tự lập, tách biệt khỏi gia đình khi bước vào tuổi trưởng thành. Một số hoàn thành giáo dục đại học và có khả năng làm việc bình thường.
- Quãng đời sống được xem là bình thường.
- Thiểu năng sinh dục, khoái cảm tình dục thấp và các vấn đề tâm lí xã hội có thể được điều trị với testosterone.
- Vú to có thể được sửa chữa bằng phẫu thuật.
Tài Liệu Tham Khảo
1. Bojesen, A., S. Juul, and C.H. Gravholt, Prenatal and postnatal prevalence of Klinefelter syndrome: a national registry study. J Clin Endocrinol Metab, 2003. 88[2]: p. 622-6.
2. Klinefelter Jr, H.F., E.C. Reifenstein Jr, and F. Albright Jr, Syndrome characterized by gynecomastia, aspermatogenesis without A-Leydigism, and increased excretion of follicle-stimulating hormone. The Journal of Clinical Endocrinology, 1942. 2[11]: p. 615-627.
3. Jacobs, P., et al., Klinefelter's syndrome: an analysis of the origin of the additional sex chromosome using molecular probes. Annals of human genetics, 1988. 52[2]: p. 93-109.
4. Mandoki, M.W., et al., A review of Klinefelter's syndrome in children and adolescents. Journal of the American Academy of Child & Adolescent Psychiatry, 1991. 30[2]: p. 167-172.
5. CAPELL, P.T., et al., The effect of short-term testosterone administration on serum FSH, LH and testosterone levels: evidence for selective abnormality in LH control in patients with Klinefelter's syndrome. The Journal of Clinical Endocrinology & Metabolism, 1973. 37[5]: p. 752-759.
6. Nielsen, J., et al., Serum testosterone of boys with karyotype 47, XXY [Klinefelter's syndrome] at birth. The Lancet, 1981. 318[8255]: p. 1112-1113.
7. Salbenblatt, J.A., et al., Pituitary-gonadal function in Klinefelter syndrome before and during puberty. Pediatric research, 1985. 19[1]: p. 82.
8. Mikamo, K., et al., Chromatin-positive Klinefelter’s syndrome: a quantitative analysis of spermatogonial deficiency at 3, 4, and 12 months of age. Fertility and sterility, 1968. 19[5]: p. 731-739.
9. Schibler, D., et al., Growth and body proportions in 54 boys and men with Klinefelter's syndrome. Helvetica paediatrica acta, 1974. 29[4]: p. 325-333.
10. Lanfranco, F., et al., Klinefelter's syndrome. The Lancet, 2004. 364[9430]: p. 273-283.
11. Witkin, H.A., et al., Criminality in XYY and XXY men. Science, 1976. 193[4253]: p. 547-555.
12. Barr, M., et al., The chromatin‐positive Klinefelter syndrome among patients in mental deficiency hospitals. Journal of Intellectual Disability Research, 1960. 4[2]: p. 89-107.
13. Sasco, A.J., A.B. Lowenfels, and P.P.D. Jong, epidemiology of male breast cancer. A meta‐analysis of published case‐control studies and discussion of selected aetiological factors. International journal of cancer, 1993. 53[4]: p. 538-549.
14. French, M. and P. Hughes, Systemic lupus erythematosus and Klinefelter's syndrome. Annals of the rheumatic diseases, 1983. 42[4]: p. 471-473
Sưu tầm và có bổ sung: BS Trần Văn Kiên - ThS. BS Nguyễn Đình Liên