Các ung thư biểu mô quanh bóng Vater: giá trị của các dấu ấn sinh học trong chẩn đoán, theo dõi và tiên lượng.
Tóm tắt
1] Các ung thư biểu mô quanh bóng Vater là các ung thư phát sinh trong vòng 2 cm tính từ ống Vater và có thể được chia thành bốn loại khác nhau: ung thư đầu tụy, tá tràng, ống mật xa, hoặc bóng Vater. Sự phân loại về hình thái học thành loại ruột [loại I] và loại tụy mật [loại PB] có thể cung cấp những thông tin tiên lượng tốt hơn so với sự phân loại theo nguồn gốc giải phẫu.
2] Các yếu tố nguy cơ phổ biến của các ung thư quanh bóng Vater là tuổi tác, hút thuốc, uống rượu hoặc do di truyền.
3] Các dấu hiệu và triệu chứng của ung thư quanh bóng Vater bao gồm vàng da, vàng mắt, nước tiểu vàng nhạt, ngứa, đau bụng, sụt cân, chán ăn, nôn liên tục, có thể có phân đen và thiếu máu.
4] CA 19-9 cho các giá trị chẩn đoán và tiên lượng quan trọng hơn so với CEA trong ung thư quanh bóng Vater. Nồng độ CA 19-9 có sự tương quan với giai đoạn khối u, vàng da trước phẫu thuật và xâm lấn mạch bạch huyết, nhưng nồng độ CEA thì không. Thời gian sống thêm trung bình [OS] của nhóm CA 19-9 bình thường dài hơn so với nhóm tăng CA 19-9, nhưng không có sự khác biệt có ý nghĩa thống kê giữa nhóm CEA huyết thanh bình thường và nhóm tăng CEA.
5] Các đột biến dòng thân [xoma] của các gen KRAS, BRAF, PIK3CA và EGFR thường gặp trong ung thư biểu mô tuyến tụy và ít gặp hơn trong ung thư biểu mô quanh bóng Vater, trong số đó có một số gen bị thay đổi là duy nhất đối với ung thư biểu mô quanh bóng Vater; những thay đổi phân tử này có thể là những yếu tố quan trọng trong việc lựa chọn các điều trị đích.
6] Việc sử dụng sinh thiết lỏng để phân tích DNA khối u lưu thông, microRNA từ các túi ngoại bào và sự khuếch đại HER-2 có thể giúp hướng dẫn lựa chọn điều trị đích ở bệnh nhân ung thư biểu mô quanh bóng Vater.
*
Periampullary carcinomas: value of biomarkers in diagnosis, monitoring and prognosis
Luat Nghiem Nguyen
MEDLATEC General Hosptal
Abstract
1] Periampullary carcinomas are tumors arising within 2 cm from the ampulla of Vater and can be divided into four different types: pancreatic head, duodenum, distal bile duct, or ampulla of Vater. A morphologic classification into intestinal type [I-type] and pancreatobiliary type [PB-type] has been shown to provide better prognostic information than anatomic origin.
2] Common risk factors of periampullary cancer are increases with age, smoking, drinking of alcohol or genetically.
3] Signs and symptoms of periampullary cancer include yellowing of skin and eyes, urine with pale stools, itching, abdominal pain, weight loss, loss of appetite, recurrent vomiting, black stools, and anaemia.
4] CA 19-9 provided more important diagnostic and prognostic values than CEA in periampullary cancers. CA 19-9 concentrations were correlated with the tumor stage, pre-operative jaundice, and lymphovascular invasion, but CEA concentrations were not. The median overall survival [OS] was longer for the normal serum CA 19-9 group than the group with increased CA 19-9, but there was no statistically significant difference between the normal serum CEA group and the group with increased CEA.
5] Somatic mutations of KRAS, BRAF, PIK3CA and EGFR genes are common in pancreatic carcinoma and lesser in periampullary carcinomas, among them there are certain genes altered are unique for periampullary carcinoma; these molecular alterations may are important factors in the selection of targeted therapies.
6] The use of liquid biopsy for analysis of circulating tumor DNA, microRNA from the exosomes, and HER-2 amplification may help guide the choice of targeted therapy in patients with periampullary carcinoma.
*
Các ung thư biểu mô quanh bóng Vater [periampullary carcinomas], còn được gọi là các ung thư quanh bóng Vater [periampullary cancers] hay các ung thư biểu mô tuyến quanh bóng Vater [periampullary adenocarcinomas], là các ung thư phát sinh trong vòng 2 cm ở khu vực xung quanh nhú của Vater. Ung thư biểu mô quanh bóng Vater có bốn nguồn gốc giải phẫu khác nhau: ung thư đầu tụy [pancreatic head], ung thư ống mật xa [distal bile duct], ung thư bóng Vater [ampulla of Vater] và ung thư tá tràng [duodenal cancer]. Những khối u này là những khối u không đồng nhất về tế bào bệnh học và thường được chia thành hai loại về hình thái học [morphological types] là loại ruột [intestinal type: I-type] và loại tụy mật [pancreatobiliary type: PB-type]. Việc phân loại về hình thái cung cấp nhiều thông tin tiên lượng quan trọng hơn là việc phân loại theo nguồn gốc giải phẫu của chúng.
Tỷ lệ mắc các ung thư biểu mô quanh bóng Vater thấp, chỉ chiếm khoảng 0,5-2% trong tất cả các khối u ác tính đường tiêu hóa và 20% tất cả các khối u của đường mật ngoài gan. Ung thư biểu mô quanh bóng Vater gồm các khối u xuất phát từ đầu tụy [60%], bóng Vater [20%], ống mật chủ xa [10%] và tá tràng [10%] [Sikdar N, 2018 [8]].
Hình 1. Giải phẫu vùng quanh bóng Vater: vùng vòng tròn màu xanh lam là khu vực phát sinh các ung thư biểu mô quanh bóng Vater [Agrawal N, Periampullary carcinoma, 2019].
1. Các yếu tố nguy cơ của ung thư biểu mô quanh bóng Vater
- Các yếu tố nguy cơ của các ung thư quanh bóng Vater chung có thể gồm: Tuổi tác, hút thuốc lá, uống rượu hoặc di truyền. Tuy nhiên, các yếu tố nguy cơ riêng của từng loại trong 4 loại ung thư biểu mô quanh bóng Vater có thể là:
- Các yếu tố nguy cơ của ung thư tuyến tụy [đầu tụy]: các yếu tố nguy cơ ung thư tuyến tụy, theo Hiệp hội Ung thư Hoa Kỳ [American Cancer Society: ACS], có thể gồm:
1] Các yếu tố nguy cơ có thể thay đổi: Hút thuốc lá, thừa cân, đái tháo đường, viêm tụy mạn và tiếp xúc với hóa chất.
2] Các yếu tố nguy cơ không thể thay đổi: Tuổi trên 45, nam giới, chủng tộc [người gốc Châu Phi], bệnh sử gia đình, một số hội chứng di truyền như hội chứng ung thư vú và ung thư buồng trứng di truyền do đột biến gen BRCA1 hoặc BRCA2, ung thư vú di truyền do đột biến gen PALB2, hội chứng u hắc tố nhiều nốt ruồi do đột biến gen p16/CDKN2A, viêm tụy gia đình do đột biến gen PRSS1, hội chứng Lynch, còn được gọi là ung thư đại trực tràng không đa polyp di truyền do khiếm khuyết ở các gen MLH1 hoặc MSH2, hội chứng Peutz-Jeghers do khiếm khuyết trong gen STK11, và viêm tụy mạn do đột biến gen di truyền.
3] Các yếu tố ảnh hưởng không rõ ràng đến nguy cơ: Chế độ ăn, ít hoạt động thể chất, uống cà phê [chưa rõ ràng], uống nhiều rượu, nhiễm khuẩn [viêm loét dạ dày do nhiễm H. pylori, viêm gan B mạn].
- Các yếu tố nguy cơ của ung thư ống mật: Nhiễm một số ký sinh trùng như sán lá gan, viêm đường mật xơ cứng nguyên phát, sỏi mật, u nang đường mật, đái tháo đường và béo phì.
- Các yếu tố nguy cơ của ung thư tá tràng: Các tình trạng di truyền như bệnh đa polyp tuyến gia đình [FAP], hội chứng Gardner, hội chứng HNPCC hoặc Lynch, hội chứng polyposis vị thành niên và hội chứng Peutz-Jeghers. Bệnh Crohn, bệnh Celiac và polyp tá tràng, ăn nhiều đường và thịt đỏ cùng với việc ăn ít trái cây, cũng làm tăng nguy cơ mắc bệnh.
- Các yếu tố nguy cơ của ung thư bóng Vater: Chưa được xác định do tỷ lệ bị bệnh này thấp.
2. Các dấu hiệu và triệu chứng của ung thư biểu mô quanh bóng Vater
Ung thư biểu mô quanh bóng Vater thường gây chèn ép ống mật, chặn dòng chảy của mật, gây vàng da, vàng mắt, nước tiểu vàng, thường đi kèm với phân nhạt màu và ngứa. Các dấu hiệu cảnh báo khác của ung thư quanh bóng Vater có thể là sút cân, chán ăn và đau bụng.
Ngoài ra, ung thư biểu mô quanh bóng Vater loại tá tràng và loại bóng Vater khi chảy máu có thể làm phân đen và gây thiếu máu [Venkatesha B, 2016 [9]].
3. Các dấu ấn khối u của ung thư biểu mô quanh bóng Vater
CA 19-9 và CEA là những dấu ấn khối u có thể được sử dụng để chẩn đoán, theo dõi và tiên lượng ung thư biểu mô quanh bóng Vater. Các giá trị cắt [cut-off values] để chẩn đoán ung thư biểu mô quanh bóng Vater của CA19-9 và CEA tương ứng là 26,6 U/mL và 5 ng/mL [Park SH, 2021 [6]].
3.1. Giá trị của CA19-9 và CEA trong chẩn đoán ung thư biểu mô quanh bóng Vater
Nói chung, CA 19-9 được xem là dấu ấn khối u để chẩn đoán ung thư tuyến tụy tốt hơn so với CEA và cũng thường được xem là dấu ấn khối u tiêu chuẩn cho ung thư biểu mô quanh bóng Vater so với các dấu ấn khối u khác. Trong một nghiên cứu trên 112 bệnh nhân ung thư biểu mô quanh bóng Vater, người ta thấy 56 khối u [50%] ở đầu tụy, 24 [21,4%] ở ống Vater, 30 [26,8%] ở ống mật xa và 2 [1,8%] ở tá tràng. Nồng độ CA 19-9 huyết thanh tăng [>26,6 U/mL] gặp ở 73 bệnh nhân [65,5%], trong khi nồng độ CEA tăng [>4,7 ng/mL] gặp ở 27 bệnh nhân [24,1%]. CA 19-9 có độ nhạy chẩn đoán là 69%-93% và độ đặc hiệu là 78%-98%, trong khi CEA có độ nhạy chẩn đoán là 36-80% và độ đặc hiệu là 47-95% đối với chẩn đoán ung thư biểu mô bóng Vater [Park SH, 2021 [6]].
3.2. Giá trị của CA19-9 và CEA trong theo dõi điều trị ung thư quanh bóng Vater
Nồng độ CA 19-9 huyết thanh có sự tương quan với giai đoạn khối u [kích thước khối u, số hạch và di căn: TNM] của ung thư biểu mô bóng Vater, vàng da trước phẫu thuật và xâm lấn mạch bạch huyết, trong khi nồng độ CEA không có những tương quan ấy. Vàng da trước phẫu thuật được thấy ở 56,9% số bệnh nhân ung thư biểu mô bóng Vater có CA19-9 tăng và ở 23,1% số bệnh nhân có CA19-9 bình thường. Nồng độ CA19-9 huyết thanh cũng tăng lên khi có sự xâm lấn mạch máu hoặc sự tái phát của khối ung thư biểu mô bóng Vater [Park SH, 2021 [6]].
3.3. Giá trị của CA19-9 và CEA trong tiên lượng sau phẫu thuật ung thư quanh bóng Vater
Những bệnh nhân ung thư biểu mô bóng Vater loại ống mật xa có tỷ lệ sống sót sau phẫu thuật cắt khối tá tụy [phẫu thuật Whipple] 5 năm là 18-48%. Sự tái phát xảy ra ở 39-67% số bệnh nhân sau thời gian phẫu thuật trung bình là 13 tháng. Các dạng tái phát phổ biến là tái phát ở gan và tái phát cục bộ.
Những bệnh nhân bị ung thư biểu mô quanh bóng Vater loại bóng Vater có tỷ lệ sống sót khá thuận lợi. Sau khi phẫu thuật cắt bỏ khối tá tụy, tỷ lệ sống sót 5 năm là 37-61%. Di căn hạch, xảy ra ở 24-58% bệnh nhân, được coi là yếu tố tiên lượng mạnh nhất. Độ sâu của sự xâm lấn hoặc độ lớn khối u [T] cũng ảnh hưởng đáng kể đến thời gian sống sót. Sự tái phát được thấy ở 17-38% bệnh nhân, thời gian tái phát trung bình sau phẫu thuật cắt bỏ khối tá tụy là 50 tháng.
Những bệnh nhân ung thư biểu mô quanh bóng Vater loại tá tràng có tỷ lệ sống trên 5 năm cũng khá thuận lợi, từ 42% đến 56% số bệnh nhân. Yếu tố quan trọng nhất ảnh hưởng đến sự sống sót là sự di căn hạch bạch huyết, gặp ở 42-63% số bệnh nhân. Đặc biệt, có sự liên quan giữa số lượng hạch tăng và tỷ lệ sống sót kém. Sự tái phát xảy ra ở 14-45% số bệnh nhân, thời gian xuất hiện tái phát trung bình sau phẫu thuật cắt bỏ khối tá tụy là 15 tháng. Nơi tái phát hay gặp nhất là gan [Ohtsuka M and Miyazaki M, 2018 [5]].
Tỷ lệ sống trung bình chung của các loại ung thư biểu mô quanh bóng Vater sau phẫu thuật được chỉ ra ở Hình 2 [Baghmar S, 2019 [1]].
Hình 2. Tỷ lệ sống sót trung bình theo thời gian [tháng] của các loại ung thư biểu mô quanh bóng Vater. Màu xanh lam: ung thư biểu mô bóng tụy; màu xanh lá cây: ung thư biểu mô đường mật xa; màu đen: ung thư biểu mô tụy; màu tím: ung thư biểu mô tá tràng [Baghmar S, 2019 [1]].
Sau phẫu thuật cắt bỏ khối tá tụy, nồng độ CA19-9 huyết thanh có thể được xem là một chỉ số hữu ích để dự đoán tiên lượng. Thời gian sống sót chung [overall survival: OS] của bệnh nhân có nồng độ CA 19-9 bình thường và tăng tương ứng là 56 tháng và 25 tháng [P=0,003]. Tỷ lệ bệnh nhân sống sót chung của bệnh nhân có nồng độ CA 19-9 bình thường và tăng sau 3 năm sau phẫu thuật tương ứng là 0,697 và 0,423 [P=0,008]. Thời gian sống không bệnh [disease-free survival: DFS] tương ứng là 51 tháng và 9 tháng [P