Theo định nghĩa, là quá trình phân hủy cơ vân — đặc trưng là sự thất thoát các thành phần có trong tế bào cơ vào hệ tuần hoàn, gồm có điện giải, myoglobin và các protein cơ tương khác [vd, creatine kinase, aldolase, lactate dehydrogenase, alanine aminotransferase, và aspartate amino- transferase]. Hoại tử cơ ồ ạt biểu hiện là yếu chi, đau cơ, phù, và thường gặp là tiểu sắc tố đại thể không gồm tiểu máu, là đặc điểm thường gặp của tiêu cơ vân do chấn thương và không do chấn thương.1,2 Tổn thương thận cấp [AKI] là một biến chứng tiềm tàng của tiêu cơ vân nặng dù là do chấn thương hoặc do nguyên nhân khác, và tiên lượng xấu nếu suy thận tiến triển. Ngược lại, tiêu cơ vân dạng nhẹ hoặc trong những trường hợp hủy cơ mạn tính hoặc từng đợt — một tình trạng gọi là tăng creatine kinase máu — bệnh nhân biểu hiện ít triệu chứng hơn và không có suy thận. Chúng tôi xin lược lại các đặc điểm về sinh bệnh học và điều trị AKI do tiêu cơ vân.
Có 8 nhóm nguyên nhân phổ biến gây tiêu cơ vân đã được báo cáo [Bảng 1]. Các chất ngoại sinh có thể gây độc cho cơ, đặc biệt là rượu, ma túy, các thuốc hạ lipid máu, là những nguyên nhân không do chấn thương thường gặp. Tiêu cơ vân tái phát nhiều lần thường là một dấu hiệu tiềm ẩn của khiếm khuyết chuyển hóa cơ.1,3,4
Tiêu cơ vân cấp tính thường tiến triển ở những bệnh nhân có bệnh cơ cấu trúc khi tập luyện cường độ cao, đang được gây mê, dùng thuốc độc cơ hoặc nhiễm siêu vi.1 Khi nghi ngờ có tiêu cơ vân cấp tính, sinh thiết cơ làm các xét nghiệm hóa mô, hóa mô miễn dịch, hô hấp mức độ tế bào-ti thể có thể giúp chẩn đoán xác định. Điều quan trọng là phải chờ vài tuần đến vài tháng sau khi có biểu hiện lâm sàng mới sinh thiết, vì trong giai đoạn sớm của tiêu cơ vân cấp tính kết quả sinh thiết sẽ không cung cấp thông tin gì; kết quả có thể bình thường hoặc không có dấu hiệu đặc hiệu gì ngoài hình ảnh hoại tử [Hình 1].2,5
Cơ chế bệnh sinh của tiêu cơ vân là tổn thương trực tiếp màng tế bào cơ [vd, chấn thương] hoặc cạn kiệt ATP trong tế bào cơ, dẫn đến tăng calcium nội bào không kiểm soát.6,7 Calcium trong cơ tương được điều hòa chặt chẽ bởi một chuỗi các bơm, kênh và chất trao đổi để duy trì nồng độ thấp khi cơ ở trạng thái nghỉ và tăng khi cần có sự gắn kết actin-myosin và co cơ. Thiếu hụt ATP làm suy giảm chức năng của các bơm này, gây tăng calcium trong cơ tương kéo dài, dẫn đến co cơ liên tục và cạn kiệt năng lượng, hoạt hóa các protease trung tính phụ thuộc calcium và phospholipase; hậu quả là phá hủy các tơ cơ, khung xương tế bào và protein màng, sau đó là các sợi cơ bị lysosome tiêu hủy. Cuối cùng, mạng lưới tơ cơ đứt gãy, dẫn đến tế bào cơ bị phân rã.2 Trong trường hợp bệnh nhân bị tiêu cơ vân do chấn thương, các tổn thương khác tổn thương tái tưới máu sau thiếu máu nuôi và viêm do bạch cầu trung tính gây thâm nhiễm các tế bào cơ đã bị phá hủy.8
Bảng 1. Phân loại và các nguyên nhân thường gặp của tiêu cơ vânPhân loạiNguyên nhân thường gặp đã được báo cáoChấn thươngHội chứng vùi lấpGắng sứcTập luyện cường độ cao, động kinh, hội chứng cai rượuThiếu oxy trong cơChi bị chèn ép bởi đầu hoặc thân mình khi nằm bất động kéo dài hoặc mất ý thức,* tắc động mạch lớnKhiếm khuyết di truyềnRối loạn quá trình đường phân hoặc thoái giáng glycogen, bao gồm myophosphorylase [glycogenosis type V], phosphofructokinase [glycogenosis type VII], phosphorylase kinase [glycogenosis type VIII], phosphoglycerate kinase [glycogenosis type IX], phosphoglycerate mutase [glycogenosis type X], lactate dehydrogenase [glycogenosis type XI]Rối loạn chuyển hóa lipid, bao gồm carnitine palmitoyl transferase II, acylCoA dehydrogenase chuỗi dài, L3hydroxyacylCoA dehydrogenase chuỗi ngắn, acylCoA dehydrogenase chuỗi vừa, acylCoA dehydrogenase chuỗi rất dài, 3ketoacylCoA chuỗi trung bình, thiolase†
Rối loạn liên quan ti thể, bao gồm succinate dehydrogenase, cytochrome c oxidase, coenzyme Q10
Con đường Pentose phosphate: glucose6phosphate dehydrogenase
Chu trình Purine nucleotide: myoadenylate deaminase
Nhiễm trùng‡Influenza A và B, coxsackievirus, Epstein–Barr virus, HIV nguyên phát, legionellaStreptococcus pyogenes, Staphylococcus aureus [viêm cơ mủ], clostridium
Thay đổi nhiệt độ cơ thểSốc nhiệt, tăng thân nhiệt ác tính, hội chứng an thần kinh ác tính, hạ thân nhiệtRối loạn chuyển hóa và điện giảiHạ kali máu, hạ phosphate máu, hạ calci máu, tăng áp lực thẩm thấu không do cetone, toan cetone do ĐTĐThuốc và độc chấtCác thuốc hạ lipid máu [fibrates, statins], rượu, heroin, cocaineVô căn [thỉnh thoảng tái phát]* Cơ chế của tiêu cơ vân do nguyên nhân này giống với hội chứng vùi lấp.† CoA nghĩa là coenzyme A.
DỊCH TỄ CỦA AKI DO MYOGLOBIN NIỆU
AKI do myoglobin niệu là biến chứng nghiêm trọng nhất có thể đe dọa tính mạng của tiêu cơ vân kể cả do chấn thương và không do chấn thương. Biến chứng AKI của tiêu cơ vân khá phổ biến, chiếm 7-10% các trường hợp AKI ở Hoa Kì. 4,9 Rất khó để tính được tỉ suất mới mắc của AKI do tiêu cơ vân vì có nhiều định nghĩa và bối cảnh lâm sàng khác nhau. Tỉ suất mới mắc được báo cáo dao động từ 13% đến xấp xỉ 50%.9-11 Trong một nghiên cứu của Melli và cs. trên 475 bệnh nhân tiêu cơ vân nhập viện, tỉ suất mới mắc của AKI là 46%.10 Mặc dù tiêu cơ vân do nguyên nhân nào đi nữa cũng đều có thể gây AKI, nhưng trong nghiên cứu này, tỉ suất mới mắc của AKI ở nhóm người có dùng ma túy, nghiện rượu, chấn thương cao hơn ở nhóm người có bệnh lý ở cơ, và đặc biệt cao ở nhóm bệnh nhân có một hoặc nhiều yếu tố nguyên nhân được phát hiện10.
Dự hậu của tiêu cơ vân thường tốt nếu không có suy thận. Tuy nhiên, dữ liệu về tử suất dao động lớn tùy theo dân số nghiên cứu, số lượng và độ nặng của các bệnh đồng mắc. Trong một nghiên cứu mà tỉ suất mới mắc của bệnh lý mạch máu gây tiêu cơ vân do thiếu máu chi cao, tử suất chung là 32%.12 Ngược lại, nghiên cứu của Melli và cs trên những bệnh nhân nhập viện, những người nào lạm dụng ma túy hoặc rượu – nguyên nhân thường gặp nhất của tiêu cơ vân, có tử suất là 3.4% giữa những bệnh nhân AKI. 10 Tử suất ở những bệnh nhân trong ICU được báo cáo là 59% khi có AKI và 22% khi không có AKI. 13,14 Thời gian sống còn kéo dài ở những bệnh nhân tiêu cơ vân và AKI được báo cáo là gần 80%, và đa số bệnh nhân AKI do tiêu cơ vân có chức năng thận được phục hồi. 14
CƠ CHẾ BỆNH SINH CỦA AKI DO MYOGLOBIN NIỆU
Myoglobin niệu chỉ xảy ra trong bệnh cảnh tiêu cơ vân. Myoglobin là một protein màu đỏ sậm có trọng lượng phân tử 17.8-kDa, được lọc tự do bởi cầu thận đi vào biểu mô ống thận qua cơ chế nhập bào và được chuyển hóa. Nó chỉ xuất hiện trong nước tiểu khi vượt quá ngưỡng của thận là 0.5-1.5 mg/dL và có màu đỏ nâu khi quan sát đại thể [màu nước trà] khi nồng độ myoglobin huyết thanh là 100mg/dL15; vì vậy, không phải tất cả các trường hợp tiêu cơ vân có liên quan đến myoglobin niệu.
Cơ chế chính xác tại sao tiêu cơ vân gây giảm độ lọc cầu thận chưa được biết rõ, tuy nhiên các bằng chứng thực nghiệm cho rằng tình trạng co mạch máu thận, tổn thương ống thận trực tiếp do thiếu máu và tắc ống thận có vai trò trong đó [Hình 2].16 Myoglobin trở nên cô đặc dọc theo ống thận và tăng dần khi có giảm thể tích và co mạch máu thận, nó sẽ kết tủa khi phản ứng với protein Tamm–Horsfall, quá trình này thuận lợi hơn nhờ môi trường nước tiểu toan hóa.17 Tắc nghẽn ống thận xảy ra chủ yếu ở ống lượn xa và tác dụng gây độc ống thận trực tiếp là ở ống lượn gần.
Myoglobin dường như không gây độc cho ống thận nếu nước tiểu không toan. Myoglobin là một protein heme; chứa sắt dạng sắt II oxide [Fe2+], cần thiết cho quá trình gắn kết các phân tử oxy. Tuy nhiên, phân tử oxy có thể làm tăng quá trình oxy hóa Fe2+ thành sắt III oxide [Fe3+], làm kích hoạt các gốc hydroxyl. Quá trình oxy hóa này đối kháng với các phân tử chống oxy hóa nội bào. Tuy nhiên, sự phóng thích myoglobin từ tế bào dẫn đến thất thoát các chất hoạt hóa oxy và gốc tự do không kiểm soát gây tổn thương tế bào. Người ta cho rằng heme và các gốc hydroxyl gắn sắt là các chất trung gian quyết định trong việc phá hủy ống thận do hiệu quả bảo vệ của deferoxamine [một chất chelate hóa sắt] và glutathion. 18 Gần đây, người ta thấy rằng tự myoglobin có thể hoạt động như là một enzyme giống peroxidase dẫn đến sự oxy hóa quá mức các phân tử sinh học, peroxide hóa lipid và hình thành các isoprostane. 19
Co mạch thận là một đặc trưng của AKI do tiêu cơ vân và là kết quả của nhiều cơ chế hợp lại. Đầu tiên, giảm thể tích nội mạch do mất dịch vào khoang thứ ba cùng với tình trạng hủy cơ dẫn đến kích hoạt hệ thống renin-angiotensin, vasopressin và hệ thần kinh giao cảm. Thứ hai, các nghiên cứu thực nghiệm cho thấy các chất trung gian mạch máu tăng khi có giảm lưu lượng máu tới thận, gồm có endothelin-1, thromboxane A2, yếu tố hoại tử mô α; và F2-iso-prostanes9,20; thiếu nitric oxide – một chất giãn mạch, có thể do hiệu ứng làm sạch myoglobin trong vi tuần hoàn thận, cũng được cho là một chất trung gian khi có giảm lưu lượng máu đến thận. 16 Nói chung, các chất trung gian mạch máu này được kích thích tại chỗ bởi các tổn thương oxy hóa và viêm qua trung gian bạch cầu vốn là hậu quả của rối loạn nội mô, thường gặp trong những dạng AKI khác. 21
BIỂU HIỆN Ở THẬN CỦA TIÊU CƠ VÂN
Bệnh nhân tiêu cơ vân cấp có biểu hiện là có trụ hạt sắc tố, nước tiểu màu đỏ nâu và tăng creatine kinase huyết thanh ồ ạt. Không có ngưỡng creatine kinase huyết thanh xác định mà trên ngưỡng đó làm tăng nguy cơ AKI đáng kể. Đã có báo cáo về mối tương quan rất kém giữa giá trị creatine kinase đỉnh với tỉ suất AKI mới mắc hoặc đỉnh creatinine huyết thanh. 10,11,22 Nguy cơ AKI trong tiêu cơ vân thường thấp khi nồng độ creatine kinase lúc nhập viện < 15,000-20,000 U/L. 12,13,23 Mặc dù AKI có thể liên quan đến giá trị creatine kinase thấp 5000 U/L, điều này thường xảy ra khi có kèm theo nhiễm trùng huyết, mất nước và toan máu11. Ví dụ, bệnh nhân có bệnh cơ mạn tính như loạn dưỡng cơ hoặc bệnh viêm cơ, AKI hiếm khi tiến triển trừ khi có một biến cố thêm vào. Mặt khác, những bệnh nhân này có thể có myoglobin huyết tương tăng mức độ trung bình nhưng không gây myoglobin niệu. 24 Nếu que nhúng nước tiểu dương tính với máu khi không có hồng cầu trong cặn lắng nước tiểu, điều này gợi ý có myoglobin niệu. Kết quả dương tính giả này xảy ra vì que nhúng nước tiểu không phân được myoglobin và hemoglobin. Que nhúng có độ nhạy 80% để phát hiện tiêu cơ vân.10 Nên nghĩ đến các nguyên nhân khác làm đổi màu nước tiểu [Bảng 2].25 Myoglobin là yếu tố bệnh sinh thực sự trong AKI do tiêu cơ vân nhưng hiếm khi được đo trực tiếp trong nước tiểu hoặc huyết tương. Nồng độ myoglobin huyết thanh đạt đỉnh sớm hơn so với nồng độ creatine kinase huyết thanh; nồng độ myoglobin huyết thanh chuyển hóa nhanh và khó dự đoán,một phần qua thận nhưng chủ yếu là ngoài thận [có thể qua gan hoặc lách].26 Vì vậy, định lượng nồng độ myoglobin huyết thanh có độ nhạy thấp trong vệc chẩn đoán tiêu cơ vân. 27
AKI do tiêu cơ vân thường có creatinine huyết tương tăng nhanh hơn so với các dạng AKI khác. Tuy nhiên, điều này có thể biểu hiện quá mức nếu là bệnh nhân nam trẻ tuổi nhiều cơ bắp trong những bệnh nhân bị tiêu cơ vân hơn là do tăng creatinine hoặc giải phóng creatine từ cơ bị phá hủy. 14,28,29 Tương tự, tỉ số BUN/creatinine thấp thường gặp ở bệnh nhân tiêu cơ vân. AKI do tiêu cơ vân thường gây thiểu niệu và đôi khi gây vô niệu.
Điểm đặc trưng của AKI do tiêu cơ vân khác với AKI do hoại tử ống thận cấp khác là tỉ suất bài xuất natri thấp [20 ml/giờ].
Duy trì bù dịch cho đến khi myoglobin được thải sạch [kiểm tra bằng cách quan sát nước tiểu trong trở lại hoặc dùng que nhúng thử nước tiểu âm tính với máu].
Cân nhắc điều trị thay thế thận nếu tăng kali máu kháng trị > 6.5 mmol/L có triệu chứng [đánh giá qua ECG], kali máu tăng nhanh, thiểu niệu [nước tiểu 800g] có liên quan đến AKI do co mạch máu thận và độc ống thận, một tình trạng được gọi là bệnh thận do thẩm thấu. 45,46 Tuy nhiên, nhiều chuyên gia vẫn tiếp tục khuyến cáo dùng mannitol để phòng ngừa và điều trị AKI do tiêu cơ vân và làm giảm áp lực khoang. 20,45-47 Trong thời gian truyền mannitol, nên theo dõi áp lực thẩm thấu huyết tương và khoảng trống nồng độ thẩm thấu [osmolal gap, nghĩa là sự khác biệt giữa độ thẩm thấu đo được và tính toán] thường xuyên và ngưng truyền nếu không đạt hiệu quả lợi tiểu hoặc khi osmolal gap tăng trên 55mOsm/kg.46 Lợi tiểu quai cũng làm tăng lượng nước tiểu và có thể làm giảm nguy cơ lắng đọng myoglobin, nhưng chưa có nghiên cứu nào cho thấy lợi ích rõ ràng trên bệnh nhân tiêu cơ vân. Vì vậy, nên dùng lợi tiểu quai trong AKI do tiêu cơ vân tương tự như dùng trong AKI do nguyên nhân khác theo khuyến cáo.47,48
Bảng 5. Tiếp cận điều trị tăng kali máu [K+≥5.5 mmol/L] do tiêu cơ vânĐo nồng độ kali máu mỗi 4 giờ khi bị tiêu cơ vân nặng [creatine kinase >60,000 – 80,000 U/L] hoặc khi nghi ngờ nhiễm độc toàn thân. Điều trị tăng kali máu tích cực.Đo ECG và kiểm tra các dấu hiệu nặng [QRS giãn rộng, sóng P dẹt, rối loạn nhịp nặng nghĩ do tăng kali máu]. Theo dõi chức năng tim và nhập ICU nếu nồng độ kali máu > 6 mmol/L, có bất thường trên ECG, tiêu cơ vân nặng gây tăng kali máu nhanh.
Đo nồng độ calcium huyết tương. Hạ calcium làm nặng các biểu hiện trên ECG của tăng kali máu hơn.
Nếu ECG có hình ảnh bất thường nghiêm trọng, truyền tĩnh mạch calcium chloride hoặc calcium gluconate. Xem xét truyền chậm liên tục nếu có hạ calcium máu kèm theo. Dự đoán khả năng tăng calcium máu trong giai đoạn muộn của tiêu cơ vân. Không truyền bicarbonate kết hợp.
Nếu nồng độ K+ > 6 mmol/L, cần đưa kali vào tế bào. Nồng độ kali sẽ giảm trong 10-30 phút sau điều trị, hiệu quả kéo dài từ 2-6 giờ.
Truyền chậm insulin và glucose đường tĩnh mạch; theo dõi glucose máu bằng test đường huyết mao mạch đầu ngón tay.
Phun khí dung chất đồng vận β2 như albuterol 10-20 mg pha trong 4 ml normal saline trong 10 phút. Không nên dùng như một biện pháp duy nhất; cần phối hợp với insulin và glucose cho tác dụng hiệp đồng.
Truyền natri bicarbonate nếu có toan máu. Phương pháp này có thể làm nặng thêm triệu chứng hạ calcium máu và hiệu quả không chắc chắn bằng insulin và glucose hoặc albuterol. Không nên dùng như là một biện pháp duy nhất.
Loại bỏ kali khỏi cơ thể bằng resin hoặc lọc máu nếu có chỉ định; dùng lợi tiểu là tùy chọn.
Dùng resin trao đổi cation [sodium polystyrene sulfonate] đường miệng hoặc thụt tháo giữ lại [tránh dùng sorbitol trong những trường hợp này và sau phẫu thuật].
Chạy thận nhân tạo cấp cứu nếu các biện pháp trên thất bại hoặc nếu suy thận nặng hơn hoặc tăng kali máu tiến triển.
Xem xét chạy thận nhân tạo khi tiêu cơ vân có tình trạng phá hủy mô đáng kể và tăng kali máu nhanh. Kiểm tra lại kali máu sau chạy thận 4 giờ vì có thể có hiện tượng rebound. Các phương pháp đưa kali vào tế bào đã dùng trước đó có thể làm giảm hiệu quả loại bỏ kali của chạy thận nhân tạo.
Dùng lợi tiểu quai ví dụ furosemide, nhưng chỉ dùng khi bệnh nhân đã được bù đủ dịch.
Rối loại điện giải trong AKI do tiêu cơ vân phải được điều trị kịp thời; điều trị tăng kali máu, thường xảy ra rất sớm, là đặc biệt quan trọng [Bảng 5].49 Các chất đưa kali từ ngoại bào vào nội bào [vd, glucose ưu trương và bicarbonate] chỉ có hiệu quả tạm thời, và phương pháp duy nhất loại bỏ kali là lợi tiểu [lợi tiểu mất kali hiệu quả], dùng các chất gắn kết kali trong đường ruột hoặc lọc máu. 4,8,9,15 Ngược lại, không nên điều trị hạ calcium máu sớm trừ khi có triệu chứng hoặc có kèm theo tăng kali máu nặng. Nên thận trọng khi dùng các chất chelate chứa calcium để điều trị tăng phosphate máu, vì lượng lớn calcium có thể làm tăng kết tủa calcium phosphate vào trong mô cơ bị tổn thương. 4,8,9,15
Khi AKI nặng gây tăng kali máu kháng trị, toan máu hoặc quá tải dịch, cần chỉ định điều trị thay thế thận, chủ yếu là lọc máu ngắt quãng là có thể điều chỉnh các rối loạn điện giải nhanh chóng và hiệu quả. 8,9,47 Chạy thận nhân tạo thông thường không giúp loại bỏ myoglobin một cách hiệu quả do kích thước lớn. Tuy nhiên, do vai trò bệnh sinh của myoglobin trong AKI do tiêu cơ vân, các biện pháp dự phòng bằng cách loại bỏ myoglobin ngoài cơ thể đã được nghiên cứu. Mặc dù thay huyết tương được cho rằng không có hiệu quả về dự hậu hoặc giảm tải myoglobin trên thận,50 CVVHF hoặc HDF cho thấy có một số hiệu quả loại bỏ myoglobin, chủ yếu do việc dùng màng lọc super high-flux và thể tích siêu lọc lớn [cơ chế đối lưu].51 Tuy nhiên, bằng chứng chỉ dựa vào các báo cáo ca lâm sàng riêng lẻ và hiệu quả chưa được biết rõ. Hơn nữ, một số nghiên cứu cho thấy thời gian bán thải của myoglobin huyết thanh không khác nhau đáng kể giữa những bệnh nhân được điều trị bảo tồn và được CVVHDF. 27 UCho đến khi có các nghiên cứu ngẫu nhiên được thực hiện, hiện không khuyến cáo điều trị phòng ngừa bằng HF.
Dùng các chất chống oxy hóa và chất rửa trôi gốc tự do [vd, pentoxifylline, vitamine E và vitamin C] “có thể” hỗ trợ phòng ngừa AKI do myoglobin niệu,8,52 như gợi ý trong một số báo cáo hàng loạt ca, báo cáo ca lâm sàng hoặc nhiều nghiên cứu thực nghiệm về myoglobin niệu, nhưng chưa có các nghiên cứu có đối chứng đánh giá hiệu quả của các thuốc trên.
Supported by grants from Fondo Investigaciones Sanatarias [FIS 05/0015, to Dr. Poch; and FIS 04/0464, to Dr. Grau], Instituto de Salud Carlos III, Red Renal de Investigación Cooperativa [ISCIII-Retic-RD06, to Dr. Poch], Suport Grup de Recerca [05/300, to Dr. Grau], and the Center for Biomedical Research on Rare Diseases, Instituto de Salud Carlos III, Barcelona [to Dr. Grau]. No potential conflict of interest relevant to this article was reported. We thank Assumpta Violan, M.D., for her invaluable technical assistance in preparing the original draft of Figure 2.
References
1. Tein I, DiMauro S, Rowland LP. Myoglobinuria. In: Rowland LP, DiMauro S, eds. Myopathies. Handbook of clinical neurology. Vol. 62. Amsterdam: Elsevier Science Publishers, 1992:553-93.
2. Warren JD, Blumbergs PC, Thompson PD. Rhabdomyolysis: a review. Muscle Nerve 2002;25:332-47.
3. Allison RC, Bedsole DL. The other medical causes of rhabdomyolysis. Am J Med Sci 2003;326:79-88.
4. Bagley WH, Yang H, Shah KH. Rhabdomyolysis. Intern Emerg Med 2007;2: 210-8.
5. Fernandez-Sola J, Grau JM, PedroBotet JC, et al. Nontraumatic rhabdomyolysis: a clinical and morphological analysis of 53 cases. Med Clin [Barc] 1988;90: 199-202. [In Spanish.]
6. Giannoglou GD, Chatzizisis YS, Misirli G. The syndrome of rhabdomyolysis: pathophysiology and diagnosis. Eur J Intern Med 2007;18:90-100.
7. Wrogemann K, Pena SD. Mitochondrial calcium overload: a general mechanism for cell-necrosis in muscle diseases. Lancet 1976;1:672-4.
8. Vanholder R, Sever MS, Erek E, Lameire N. Rhabdomyolysis. J Am Soc Nephrol 2000;11:1553-61.
9. Holt SG, Moore KP. Pathogenesis and treatment of renal dysfunction in rhabdomyolysis. Intensive Care Med 2001;27: 803-11.
10. Melli G, Chaudhry V, Cornblath DR. Rhabdomyolysis: an evaluation of 475 hospitalized patients. Medicine [Baltimore] 2005;84:377-85.
11. Ward MM. Factors predictive of acute renal failure in rhabdomyolysis. Arch Intern Med 1988;148:1553-7.
12. Veenstra J, Smit WM, Krediet RT, Arisz L. Relationship between elevated creatine phosphokinase and the clinical spectrum of rhabdomyolysis. Nephrol Dial Transplant 1994;9:637-41.
13. de Meijer AR, Fikkers BG, de Keijzer MH, van Engelen BG, Drenth JP. Serum creatine kinase as predictor of clinical course in rhabdomyolysis: a 5-year intensive care survey. Intensive Care Med 2003; 29:1121-5.
14. Woodrow G, Brownjohn AM, Turney JH. The clinical and biochemical features of acute renal failure due to rhabdomyolysis. Ren Fail 1995;17:467-74.
15. Knochel JP. Rhabdomyolysis and myoglobinuria. Annu Rev Med 1982;33:435-43.
16. Zager RA, Gamelin LM. Pathogenetic mechanisms in experimental hemoglobinuric acute renal failure. Am J Physiol 1989;256:F446-F455.
17. Zager RA. Studies of mechanisms and protective maneuvers in myoglobinuric acute renal injury. Lab Invest 1989;60:619- 29.
18. Zager RA, Foerder CA. Effects of inorganic iron and myoglobin on in vitro proximal tubular lipid peroxidation and cytotoxicity. J Clin Invest 1992;89:989- 95.
19. Reeder BJ, Wilson MT. Hemoglobin and myoglobin associated oxidative stress: from molecular mechanisms to disease states. Curr Med Chem 2005;12:2741-51.
20. Holt S, Reeder B, Wilson M, et al. Increased lipid peroxidation in patients with rhabdomyolysis. Lancet 1999;353:1241.
21. Bonventre JV, Weinberg JM. Recent advances in the pathophysiology of ischemic acute renal failure. J Am Soc Nephrol 2003;14:2199-210.
22. Gabow PA, Kaehny WD, Kelleher SP. The spectrum of rhabdomyolysis. Medicine [Baltimore] 1982;61:141-52.
23. Hatamizadeh P, Najafi I, Vanholder R, et al. Epidemiologic aspects of the Bam earthquake in Iran: the nephrologic perspective. Am J Kidney Dis 2006;47:428- 38.
24. Sieb JP, Penn AS. Myoglobinuria. In: Engel AG, Franzini-Armstrong C, eds. Myology. New York: McGraw-Hill, 2004: 1677-92.
25. Simerville JA, Maxted WC, Pahira JJ. Urinalysis: a comprehensive review. Am Fam Physician 2005;71:1153-62. [Erratum, Am Fam Physician 2006;74:1096.]
26. Wakabayashi Y, Kikuno T, Ohwada T, Kikawada R. Rapid fall in blood myoglobin in massive rhabdomyolysis and acute renal failure. Intensive Care Med 1994;20: 109-12.
27. Mikkelsen TS, Toft P. Prognostic value, kinetics and effect of CVVHDF on serum of the myoglobin and creatine kinase in critically ill patients with rhabdomyolysis. Acta Anaesthesiol Scand 2005;49:859-64.
28. Grossman RA, Hamilton RW, Morse BM, Penn AS, Goldberg M. Nontraumatic rhabdomyolysis and acute renal failure. N Engl J Med 1974;291:807-11.
29. Oh MS. Does serum creatinine rise faster in rhabdomyolysis? Nephron 1993; 63:255-7.
30. Corwin HL, Schreiber MJ, Fang LS. Low fractional excretion of sodium: occurrence with hemoglobinuric- and myoglobinuricinduced acute renal failure. Arch Intern Med 1984;144:981-2.
31. Better OS, Stein JH. Early management of shock and prophylaxis of acute renal failure in traumatic rhabdomyolysis. N Engl J Med 1990;322:825-9.
32. Akmal M, Bishop JE, Telfer N, Norman AW, Massry SG. Hypocalcemia and hypercalcemia in patients with rhabdomyolysis with and without acute renal failure. J Clin Endocrinol Metab 1986;63:137-42.
33. Sever MS, Vanholder R, Lameire N. Management of crush-related injuries after disasters. N Engl J Med 2006;354:1052- 63.
34. Shimazu T, Yoshioka T, Nakata Y, et al. Fluid resuscitation and systemic complications in crush syndrome: 14 HanshinAwaji earthquake patients. J Trauma 1997; 42:641-6.
35. Gunal AI, Celiker H, Dogukan A, et al. Early and vigorous fluid resuscitation prevents acute renal failure in the crush victims of catastrophic earthquakes. J Am Soc Nephrol 2004;15:1862-7.
36. Homsi E, Barreiro MF, Orlando JM, Higa EM. Prophylaxis of acute renal failure in patients with rhabdomyolysis. Ren Fail 1997;19:283-8.
37. Brown CV, Rhee P, Chan L, Evans K, Demetriades D, Velmahos GC. Preventing renal failure in patients with rhabdomyolysis: do bicarbonate and mannitol make a difference? J Trauma 2004;56:1191-6.
38. Cho YS, Lim H, Kim SH. Comparison of lactated Ringer’s solution and 0.9% saline in the treatment of rhabdomyolysis induced by doxylamine intoxication. Emerg Med J 2007;24:276-80.
39. Ron D, Taitelman U, Michaelson M, Bar-Joseph G, Bursztein S, Better OS. Prevention of acute renal failure in traumatic rhabdomyolysis. Arch Intern Med 1984; 144:277-80.
40. Richards JR. Rhabdomyolysis and drugs of abuse. J Emerg Med 2000;19: 51-6.
41. Moore KP, Holt SG, Patel RP, et al. A causative role for redox cycling of myoglobin and its inhibition by alkalinization in the pathogenesis and treatment of rhabdomyolysis-induced renal failure. J Biol Chem 1998;273:31731-7.
42. Heyman SN, Greenbaum R, Shina A, Rosen S, Brezis M. Myoglobinuric acute renal failure in the rat: a role for acidosis? Exp Nephrol 1997;5:210-6.
43. Ho AM, Karmakar MK, Contardi LH, Ng SS, Hewson JR. Excessive use of normal saline in managing traumatized patients in shock: a preventable contributor to acidosis. J Trauma 2001;51:173-7.
44. Zager RA, Foerder C, Bredl C. The influence of mannitol on myoglobinuric acute renal failure: functional, biochemi cal, and morphological assessments. J Am Soc Nephrol 1991;2:848-55.
45. Better OS, Rubinstein I, Winaver JM, Knochel JP. Mannitol therapy revisited [1940-1997]. Kidney Int 1997;52:886-94.
46. Visweswaran P, Massin EK, Dubose TD Jr. Mannitol-induced acute renal failure. J Am Soc Nephrol 1997;8:1028-33.
47. Lameire N, Van Biesen W, Vanholder R. Acute renal failure. Lancet 2005;365:417- 30.
48. Kellum JA. The use of diuretics and dopamine in acute renal failure: a systematic review of the evidence. Crit Care 1997; 1:53-9.
49. Evans KJ, Greenberg A. Hyperkalemia: a review. J Intensive Care Med 2005;20: 272-90.
50. Szpirt WM. Plasmapheresis is not justified in treatment of rhabdomyolysis and acute renal failure. J Cardiovasc Surg [Torino] 1997;38:557.
51. Ronco C. Extracorporeal therapies in acute rhabdomyolysis and myoglobin clearance. Crit Care 2005;9:141-2.
52. Huerta-Alardin AL, Varon J, Marik PE. Bench-to-bedside review: rhabdomyolysis — an overview for clinicians. Crit Care 2005;9:158-69. Copyright © 2009 Massachusetts Medical Society